| 发布日期：2025-03-12 21:35 点击次数：91 |
文 | 氨基观察炒股杠杆软件
2024 年，默沙东 K 药以 294.82 亿美元销售额，险胜司美格鲁肽的 292.96 亿美元，"药王"光环之下暗流涌动。
面对专利悬崖，默沙东早已布局组合拳，除了适应症、联合方案的拓展，皮下注射剂型也被视为关键棋子之一。K 药化合物专利将在 2028 年失效，迫切通过皮下制剂实现迭代接力。
去年 11 月 19 日，默沙东公布皮下注射剂 MK-3475A 治疗转移性非小细胞肺癌关键性三期 MK-3475A-D77 的结果，其疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至 2-3 分钟，患者依从性大幅提升。
默沙东已经提交了上市申请，当时，其说法是，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。这对于 K 药来说，不仅会带来销售额的提升，还有可能带来专利期延长。
然而，这场"续命"计划却突遭狙击。透明质酸酶技术霸主 Halozyme 以专利侵权为由发难，要求默沙东支付 3%-7% 特许权使用费，否则将申请禁令，阻止默沙东销售 K 药皮下制剂。
而在此之前，O 药的皮下注射剂型已经先一步获得 FDA 批准，Opdivo Qvantig（nivolumab 加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射 PD-1 单抗。
OK 之战再度打响。
这一次，K 药能否再次上演后发先至，或许要取决于这场专利纠纷了。
为什么要卷皮下剂型
答案很简单。
对于患者来说，这能极大提高依从性。在安全性以及有效性数据和静脉注射制剂差异不大的情况下，皮下注射将大幅降低由静脉注射导致的漫长的给药时间。传统静脉注射需 30-90 分钟，而皮下注射最快仅需 2-3 分钟，甚至可以脱离医院场景居家使用。
对于药企来说，开发皮下注射剂型还有可能有效延长药物专利。典型如罗氏。其采取皮下制剂替代的策略，开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔 Hycela），将利妥昔 Hycela 专利保护期至少延长至 2030 年；还有曲妥珠单抗皮下注射剂 Herceptin Hylecta 和曲妥珠 + 帕妥珠复方皮下制剂 Phesgo，其中 Phesgo 自上市以来也保持着增长态势。
从历史进程来看，PD-1 从静脉注射卷到皮下注射也是必然。随着 K 药和 O 药专利到期日越来越近，默沙东和 BMS 必然会使出浑身解数守住全球市场优势。
而早在 2021 年，康宁杰瑞的皮下注射 PD-L1 药物恩沃利单抗在国内获批上市，尽管有依从性和先发优势，但商业化表现平平，2024 年上半年销售收入仅为 9060 万元，同比下滑 22.54%。
当然，无论是适应症数量还是商业化实力，康宁杰瑞显然无法与 MNC 相比。而在 MNC 阵营中，罗氏的阿替利珠单抗皮下注射剂型已经获得批准上市，2024 年底，O 药也成为了全球首个获批的皮下注射 PD-1 单抗。
在被 K 药压制了多年之后，BMS 在 O 药皮下制剂的推进层面上，终于反超了 K 药一个身位。
除此之外，恒瑞医药、百济神州、君实生物等 PD- ( L ) 1 玩家均有对此布局。从这一点来看，PD-1 皮下制剂的竞争也在全球蔓延，未来这一领域竞争想必也是一片红海。
这种情况下，时间窗口又变得重要起来。不幸的是，K 药的皮下制剂却在申请上市的关口，被 Halozyme 这家公司发起了专利狙击。
K 药被狙击
在 PD-1 专利这条路上，没人能刚得过 BMS 和小野制药。就连默沙东经过抗争之后，也只能妥协，交提成。生物类似药更多还是在头对头 K 药层面，下文章。
但是，在皮下制剂领域，却有了其他变数。
这还要从必须用到的一种物质，透明质酸酶说起。
皮下注射制剂开发的关键难点是给药体积限制所带来的挑战，由于要考虑注射速度、注射部位、个体患者特征（疼痛感觉敏感性）等多方面因素。而治疗性抗体与透明质酸酶的复方制剂，能够帮助药企解决开发高浓度制剂的难题。
简单来说，透明质酸酶可以显著增加皮下给药的最大注射量，同时可以采用局部注射的方式对透明质酸进行水解，从而降低细胞间质粘性，实现顺利给药。
目前，已经有多款含透明质酸酶的生物制剂获批上市，其中也不乏有因皮下制剂上市而加速产品放量的品种，比如达雷妥尤单抗。
狙击 K 药的 Halozyme，可以说是皮下注射"卖水人"，其发明透明质酸酶已有 20 多年，多家大药企与之合作并成功推动产品上市，包括罗氏、强生、BMS 等，合作的产品包括前面提到的阿替利珠单抗皮下注射版、达雷妥尤单抗皮下注射版、利妥昔单抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及刚刚上市的 O 药皮下注射版等。
随着这些大单品的增长，Halozyme 靠特许权使用费收入也大赚特赚，营收从 2021 年的 1 亿美元一路上涨至 2024 年 10 亿美元。
据 Halozyme 和强生的口径，皮下注射剂型加速了达雷妥尤单抗的放量。强生在 2022 年中的一场电话会上表示，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了 85%、80%。
然而，默沙东却另辟蹊径，和绝大多数公司采用 Halozyme 的透明质酸酶不同的是，其在 2020 年找到一家韩国公司 Alteogen 合作，将后者研发的重组透明质酸酶 ALT-B4 整合到 K 药的注射配方中。
Alteogen 的透明质酸酶 ALT-B4 在野生型的基础上进行了改造，以提高其酶活和热力学稳定性，并采用了 CHO 细胞进行表达。这一技术支持 K 药的给药方式从静脉输液优化为皮下注射，并将注射周期从每 3 周一次延长至每 6 周一次。
而去年 10 月，Halozyme 推出了工程化改造修饰的新型透明质酸酶 Mdase。Halozyme 称，Mdase 的产品组合包括约 100 项专利，覆盖酶的结构、药物递送应用等，在欧洲的保护期限延长至 2032 年，在美国的保护期限延长至 2034 年。
最重要的是，Halozyme 认为其他开发改良透明质酸酶的公司，都会侵犯其专利，并且已经向默沙东提出挑战。
又一个如 O 药 PD-1 般的霸道专利。
为此，默沙东公司已经向美国专利商标局提交申请，寻求对七项 Mdase 专利进行行政审查，质疑其专利的合理性和覆盖范围。该机构可能会在 6 月前决定是否受理此案。
不过，Halozyme 认为该案不会取得进展，因为其专利不会受到默沙东提出的质疑影响。
三种结局与一个警示
基于对自身专利的自信，Halozyme 提出了和解条件，要求默沙东按"里程碑 + 特许权使用费"模式合作，费率区间为 3%-7%。
Halozyme 表示这是一个非常合理的区间。否则，其就会寻求诉讼申请禁令，阻止默沙东销售皮下注射版 K 药。
对于 Halozyme 来说，K 药无疑是一个比达雷妥尤单抗还要粗的大腿。
以其 2024 年 295 亿美元的销售额计算，即使皮下版本仅占 30% 份额，Halozyme 也有可能获得不菲的分成；若是达到达雷妥尤般 80% 的皮下份额，回报将更大。
因此，这是必须要狙击的对象。并且，其选择了 K 药皮下注射版本申请上市的关键节点。
某种程度上，在 O 药领先一步的情况下，皮下剂型能否挽救药王于危急时刻，将很大程度上取决于这场专利纠纷的走向。
而这场博弈可能走向三种结局：
默沙东妥协，答应 Halozyme 提出的分成要求，或双方进一步协调销售分成。对默沙东来说，这能够避免市场准入风险；
默沙东硬刚，若美国专利商标局受理默沙东的申请，双方可能陷入漫长诉讼拉锯阶段。参考默沙东与 BMS 的 PD-1 专利纠纷，耗时多年，这极有可能影响 K 药皮下制剂的上市；
默沙东成功，Alteogen 的 ALT-B4 采用差异化序列，且未披露于 Halozzyme 专利中。若默沙东能证明技术独立性，或可打破封锁。当然，这也可能影响到 K 药皮下制剂的上市节奏。
药王的王冠，从不止于疗效。
无论结局如何，K 药的处境再次为我们揭示了一则创新药生存法则，适应症拓展是根基，剂型优化是护城河，而专利布局则更需要全面统筹、未雨绸缪。
当癌症治疗趋向慢性病管理，皮下制剂正在成为必争之地。Halozyme 的狙击也让我们看到，K 药在面对生物类似药的冲击、GLP-1 药物的跨界挑战，以及后来者的头对头 PK 挑战之外的"另类"风险：
技术卡位战中，绕开"卖水人"有可能付出更高代价。
当然，技术过硬者炒股杠杆软件，无惧这些困扰。
